研究人员开发了口服胰岛素纳米颗粒可以替代刺戳

新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)的科学家开发出胰岛素纳米颗粒，有朝一日可能会成为口服药物的基础，以及糖尿病患者注射胰岛素的替代品。在一项临床前研究中，新加坡南大团队将含有胰岛素的纳米颗粒喂给大鼠，发现几分钟后它们血液中的胰岛素增加。

胰岛素治疗通常是糖尿病治疗的重要组成部分，糖尿病是一种影响全球 4.22 亿人的代谢性疾病。在新加坡，预计到 2050 年，糖尿病患者的人数将增至 100 万，几乎占总人口的五分之一。

对于患者来说，口服胰岛素比注射胰岛素更可取，因为它比注射引起的疼痛更小，因此可以提高患者的依从性。但口服剂量仍然是一个挑战。由于胰岛素是一种蛋白质，它甚至在到达血液以调节血糖之前就在胃肠道中被分解。

为了克服这一挑战，由南大材料科学与工程学院和李光前医学院 (LKCMedicine) 的科学家组成的跨学科团队设计了一种以胰岛素为核心的纳米颗粒，然后涂上胰岛素和壳聚糖的交替层，这是一种天然糖。通过控制纳米颗粒中的层数来实现配量。

通过使用细胞培养和大鼠模型的实验室实验，由南大首席研究员黄莹莹博士、Yusuf Ali 副教授和前南大教授 Subbu Venkatraman 领导的团队证明，这种逐层包被的纳米颗粒在通过时是稳定的。以最少的胰岛素释放进入小肠，并且能够穿过肠壁进入血液。

该研究的共同主要作者、南大材料科学与工程学院的黄莹莹博士说：“开发口服胰岛素产品的努力收效甚微，因为这些产品要么存在安全风险，要么需要频繁给药。由于该药物仅含有少量胰岛素。我们在大鼠身上进行的 NTU 开发的胰岛素纳米颗粒的测试表明，它可以携带足够多的胰岛素来达到预期的治疗效果，同时又足够小穿过肠壁进入血流。这表明它在人类口服胰岛素递送方面的潜在应用。我们相信相同的概念也可用于其他通常必须注射的蛋白质药物。”

该研究的合著者、来自 NTU LKCMedicine 的副教授 Yusuf Ali 说：“现在，胰岛素现在每天多次用细针在皮下注射，具体取决于配方。除了疼痛和不便之外，这些刺戳还伴随着患者不知道他们的低血糖水平的风险，这可能会发展成为糖尿病患者的潜在致命疾病。LKCMedicine 现在正在通过更多的临床前工作推进这种纳米颗粒的开发，我们希望我们的工作能够总有一天会用一种简单的小药丸代替痛苦的胰岛素注射。”

研究结果于 11 月发表在科学杂志Nanoscale上。

口服胰岛素给药的多层方法

胰岛素是一种天然存在的激素，对调节血糖水平至关重要，尤其是饭后。

在健康个体中，胰腺中产生的胰岛素进入血液并分配到关键的代谢器官。它指示肝脏、肌肉和脂肪细胞从血液中吸收更多的葡萄糖并将其储存以备将来使用。

同时，胰岛素会推动肝脏降低新葡萄糖的产生速度，这些都有助于有效降低血糖水平。

相比之下，糖尿病患者不能产生足够的胰岛素来满足身体需求。在严重的情况下，需要通过针头将胰岛素注射到皮下的脂肪组织中。从那里，它进入全身的血液循环，然后到达肝脏。

NTU 开发的口服胰岛素纳米颗粒更接近于模拟天然胰岛素从肝脏进入血液的途径，肝脏是控制血糖水平的重要器官。

这些纳米粒子中的每一个的大小约为 200 纳米——至少比花粉粒小 1,000 倍。胰岛素首先被加载到脂质体中，脂质体是纳米颗粒核心的一个小球体。然后将脂质体涂上 11 层交替的胰岛素和三种不同分子量的壳聚糖层，这种方法可以装载更多的胰岛素。

当胰岛素纳米颗粒进入胃的酸性环境时，其各层开始相互排斥，导致胰岛素从最外层缓慢释放，并引导向内。虽然它在沿着胃肠道移动时会失去一些胰岛素，但纳米颗粒有足够的涂层，当它通过肠壁进入血液时，剩余层和脂质体核心中的胰岛素仍然完好无损。

概念验证研究

为了研究胰岛素纳米颗粒用于口服给药的可行性，南洋理工大学团队首先进行了一系列实验室实验，以确定纳米颗粒的稳定性、穿过肠壁的能力，以及胰岛素在已转运的纳米颗粒中的功效通过肠壁。

将纳米颗粒留在模拟胃环境的流体中后，研究小组发现纳米颗粒中 6% 的胰岛素在 1 小时内被释放，94% 仍然被包裹。食物通过胃进入小肠大约需要一个小时，小肠的环境不太恶劣。

当在人类细胞系 Caco-2(一种广泛用于研究分子穿过肠壁转运的模型)上进行测试时，科学家们发现，与裸胰岛素相比，加载到纳米颗粒中的胰岛素转运量高出三倍解决方案。

科学家们还测试了纳米颗粒胰岛素在大鼠血液中被吸收和清除的速度。在口服胰岛素纳米颗粒的大鼠中，血液中的胰岛素浓度在 30 分钟时达到峰值，并在 4 小时内完全消除。

Yusuf Ali 副教授说：“总的来说，这些实验室实验表明，我们的逐层方法限制了胰岛素在胃肠道环境中的暴露，防止胰岛素过早降解。我们现在正在研究这个峰值是否早于30 分钟标记——表明来自我们纳米颗粒的胰岛素与血液中自然产生的胰岛素的潮起潮落的密切程度。”

黄博士说，从这些多层纳米颗粒中释放的胰岛素的快速吸收和消除证明了在复制非糖尿病患者与膳食相关的代谢反应方面的概念证明，并补充说，通过重复上述过程可以进一步提高胰岛素浓度水平。纳米颗粒表面上交替的胰岛素和壳聚糖层的数量。

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