微小的生物包装使药物进入移植排斥的心脏

对于在不久的将来接受心脏移植手术的患者来说，“好东西小包装”这句老话可能会成为口号。在最近的一项研究中，约翰霍普金斯医学院和国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员在小鼠身上证明，他们可以通过将其包装在一个微小的三维空间中，轻松地将一种有前途的抗排斥药物直接输送到移植心脏周围的区域，蛋白质凝胶茧称为水凝胶。最重要的是，研究人员表示，药物的释放会随着时间的推移而分散，使其高度可调节，无需每天服用药物来控制排斥反应。

研究结果发表在 2020 年 8 月 18 日的Small杂志上。

防止移植心脏的排斥反应通常是 Catch-22 的情况。如果给器官接受者服用大量免疫抑制药物，可能会出现严重的副作用，包括肾损伤、高血压、血糖失衡甚至淋巴瘤。降低剂量可能对整体健康更安全，但会增加无法正确控制排斥反应和移植心脏丢失的风险。

“我们需要一种药物输送方法，它可以只在需要的地方使用抗排斥药物;保护药物免于过早降解;并在重新训练免疫系统所需的时间内保持高浓度，”研究合作者说。作者 Giorgio Raimondi，硕士，博士，约翰霍普金斯大学医学院整形与重建外科助理教授。

“较早的两项研究使用水凝胶方法成功地将常规免疫抑制药物输送到其他部位，这促使我们尝试将其用于移植心脏，”雷蒙迪解释说。“此外，NCI Frederick 国家癌症研究实验室的一个团队在 Joel Schneider [Ph.D.，研究的合著者]的领导下进行的工作表明，水凝胶药物包装可以通过注射器给药。”

这些研究人员想要为移植心脏提供的药物是托法替尼，这是一种抑制剂，通过该过程，细胞会提醒其接受与称为细胞因子的炎症诱导蛋白结合。在对体内外来入侵者的正常免疫反应中，细胞因子在提醒特化的白细胞(T 淋巴细胞)攻击和清除威胁性细菌或病毒方面发挥着关键作用。然而，存在移植心脏的细胞因子可以指导免疫系统破坏移植物。

为了了解水凝胶快递是否可用于递送托法替尼，研究人员首先将小鼠心脏移植到受体小鼠的颈部，以创建人体移植的动物模型。接下来，他们将托法替尼与小蛋白质片段溶液混合，这些小蛋白质片段在 24 小时的孵育过程中会自行组装在药物周围，Raimondi 将其比作受儿童欢迎的“自制水晶”试剂盒。

“我们发现将托法替尼制成晶体可以最好地控制药物从水凝胶中扩散的方式，”研究主要作者、弗雷德里克前 NCI 博士后研究员 Poulami Majumder 博士说。“由此产生的‘微晶托法替尼水凝胶’或 MTH 非常稳定，将封装的药物保存在原始状态，只需使用注射器即可在移植部位注射。”

研究人员在他们的小鼠模型中测试了 MTH 递送系统与另一种单独注射的免疫抑制剂 CTLA4-Ig。这是第一次尝试这种特定的联合疗法。

为了确定 MTH 递送的位置是否重要，研究人员将包装好的药物注射到局部、移植部位和远处，靠近小鼠尾部。正如预期的那样，只有局部注射的小鼠组显示移植物存活时间显着增加。

“局部注射组移植心脏的平均存活时间约为 125 天，而在远离移植部位注射 MTH 的小鼠仅存活 35 天，”雷蒙迪说。“我们还测试了前一组的血浆，发现只有极少可检测到的托法替尼痕迹——这意味着 MTH 递送使药物靠近移植部位，并使其与 CTLA4-Ig 协同作用，为器官提供增强和持久的保护。 ”

Raimondi 说，如果没有托法替尼/CTLA4 治疗，移植的小鼠心脏会在 10 天内停止跳动。

Raimondi 说，使用 MTH 作为药物递送系统的优势之一是水凝胶在 5 到 20 天的时间内缓慢释放其内容物，并且不会引起其他并发症，因为它具有生物相容性、非炎症性和可生物降解性。他和他的同事认为，使用晶体工程来进一步改进水凝胶胶囊，可以获得对释放速率的更多控制——这是在尝试人体试验之前要达到的一个关键目标——或者，可以使胶囊“可调”以递送仅当移植心脏受到免疫系统攻击时才使用药物。

研究人员还认为，通过额外的研究和测试，MTH 递送系统可用于对抗心脏以外移植器官的排斥反应以及治疗自身免疫性疾病。

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