微型工程治疗传递系统安全地解决了小鼠的遗传问题

科学家们说，将遗传物质插入体内以治疗由基因突变引起的疾病是可行的，但将这些物质安全地送到正确的地方是很棘手的。科学家们今天在《科学进展》杂志上报告说，他们设计的基于脂质的纳米粒子带有两组蛋白质制造指令，在动物研究中表明它们有可能作为两种遗传疾病的治疗方法。

在一项实验中，含有有效载荷的纳米粒子促使作为血友病模型的小鼠产生缺失的凝血蛋白。在另一项测试中，纳米颗粒的货物降低了基因的激活水平，当该基因过度活跃时，会干扰血液中胆固醇的清除。

每个纳米颗粒都包含一个适用的信使 RNA——将遗传信息转化为功能蛋白质的分子。

“我们展示了类脂质纳米材料的两种应用，它们可以有效地运送货物、适当地生物降解并且耐受性良好，”该研究的高级作者、俄亥俄州立大学药剂学和药理学副教授 Yizhou Dong 说。

“通过这项工作，我们降低了潜在的副作用和毒性，并拓宽了治疗窗口。这让我们有信心在更大的动物模型和未来的临床试验中进行研究。”

这项工作建立在 Dong 及其同事先前开发的用于传递信使 RNA 的一系列脂质类球形化合物的基础上。这一系列颗粒旨在针对涉及在肝脏中表达的基因的疾病。

该团队对这些粒子进行了各种结构变化的实验，有效地为它们添加了不同类型分子的“尾巴”，然后降落在使材料最稳定的结构上。这些微小的化合物有一项重要的工作要做：开始穿越血液的旅程，将分子运送到目标位置，在准确的时间释放理想浓度的信使 RNA 货物并安全降解。

小鼠测试表明这些粒子可以做到这一点。

研究人员将含有信使 RNA 的纳米颗粒注射到正常小鼠和血友病小鼠模型的血液中，其中包含产生一种称为人类因子 VIII 的蛋白质的指令。这种能使血液凝结的蛋白质的缺乏会导致出血障碍。在 12 小时内，缺陷小鼠产生了足够的人类因子 VIII 以达到正常活动的 90%。对蛋白质缺陷小鼠和正常小鼠器官的检查表明，这种治疗没有造成器官损伤。

“将其视为一种蛋白质替代疗法可能会有所帮助，”董说。

在第二个实验中，纳米材料加载了两种类型的指令：携带 DNA 碱基编辑器遗传密码的信使 RNA，以及确保编辑发生在肝脏中称为 PCSK9 的特定基因中的引导 RNA。已知数十种增加该基因活性的突变会通过减少胆固醇从血液中的清除而导致高胆固醇。

分析表明，该治疗导致 PCSK9 基因中约 60% 的目标碱基对发生预期突变，并确定只需要低剂量即可产生高编辑效果。

董感谢学术和行业合作伙伴帮助推进这项工作。共同通讯作者包括费城儿童医院的 Denise Sabatino 和波士顿 Beam Therapeutics 的 Delai Chen，他们分别提供了血友病和 DNA 碱基编辑方面的专业知识。

Dong 和第一作者 Xinfu Zhang 是俄亥俄州立大学提交的与类脂质纳米颗粒相关的专利申请的发明者。该技术已获得进一步临床开发的许可。

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