科学家发现分子电梯新特性

科学家发现分子电梯新特性来自莫斯科物理技术研究所和荷兰格罗宁根大学的生物物理学家已经可视化了来自古细菌的哺乳动物谷氨酸转运蛋白同系物的几乎完整的运输周期。他们证实传输机制类似于电梯：一扇“门”打开，离子和底物分子进入，门关闭，它们穿过膜。据推测，哺乳动物转运蛋白的运作方式相同，因此这一发现对于开发治疗精神分裂症和其他由这些转运蛋白故障引起的精神疾病的新疗法具有潜在的重要意义。该研究发表在《自然通讯》杂志上。

神经冲动以化学信号或电荷的形式在人体中传播，如离子电流。神经元是神经系统的细胞，可以产生和传播电信号。神经元由具有两种类型突起的细胞体组成：多个树突和单个轴突。细胞体和树突充当从其他神经元接收信号的天线. 通过汇总和处理所有输入信号，神经元生成自己的脉冲，然后将其传递给相邻的神经元。轴突中的电脉冲类似于电线中的电流，但它是由钠离子和钙离子携带的，而不是电子。也就是说，电信号传输只能在神经元内进行。神经元之间传递的信号具有化学性质，涉及称为突触的特殊结构。

突触中的信号通常由称为神经递质的化学物质携带。神经元将神经递质释放到突触间隙中，接收神经元的膜通过专用受体识别神经递质。

这个过程中另一个隐藏但重要的阶段是神经递质分子必须从突触间隙中移除，以实现下一次脉冲传输。否则，接收神经元将被过度刺激。神经递质被专门的转运蛋白清除，这些转运蛋白将这些分子从突触间隙泵回细胞体。这些转运蛋白位于神经元的突触或所谓的神经胶质细胞中，为神经元提供支持和保护(图 1)。

谷氨酸是人脑中主要的兴奋性神经递质。当谷氨酸盐被释放到突触间隙时，这会激发序列中的下一个神经元。人类神经系统还具有抑制性神经递质，例如 GABA(γ-氨基丁酸)，释放时会扼杀神经元中的任何潜力。

谷氨酸转运蛋白从突触间隙清除谷氨酸。这个过程对人脑的功能至关重要。从裂隙中去除谷氨酸盐的抑制与许多神经退行性疾病和精神障碍有关，包括精神分裂症。

很多时候，我们可以通过查看某人的亲戚来了解他们的很多信息。这同样适用于进化相似的蛋白质，称为同源物。俄罗斯和荷兰科学家小组已经解决了来自古细菌的天冬氨酸转运蛋白的构象集合，它与人类的谷氨酸转运蛋白同源。

直到最近，X 射线晶体学还是研究蛋白质 3-D 结构的主要技术。该方法面临的主要挑战是使蛋白质结晶以获得晶体的衍射图像。膜蛋白往往不容易形成衍射良好的晶体。

为了克服这个瓶颈，可以使用另一种称为冷冻电子显微镜的技术。在cryo-EM 中，玻璃化样品被电子束照射，收集的图像被组合，产生蛋白质的三维重建。对获得的模型进行分析，可用于设计新药。

使用荷兰格罗宁根大学的低温电子显微镜确定哺乳动物谷氨酸转运蛋白同系物的结构。这些蛋白质由三个单独的分子组成，因此它们形成三聚体。每个单独的原体由两部分组成：固定在膜中的不动部分和类似于电梯的移动运输域。该研究揭示了 15 个原体结构(五个三聚体)，包括中间构象。该团队还确认了运输领域的独立运动。

“这些结构帮助我们解释了这些蛋白质如何防止钠泄漏，”生物系统结构电子显微镜 MIPT 实验室负责人 Albert Guskov 解释说。“就像在电梯里一样，运输领域有一扇门，只要它一直开着，电梯就不会移动。但是一旦钠离子和底物——在这种情况下，天冬氨酸分子——进入电梯，门关上，关上。所以，如果只有钠离子存在，这还不足以关上门。”

“这使得运输非常有效，这对于人类蛋白质来说尤其重要，因为它不仅仅是像在古细菌中那样吃掉天冬氨酸，而是关于神经元之间的信息传递，”科学家补充道。

由 Guskov 教授领导的生物系统结构电子显微镜实验室正在 MIPT 建立现代科学基础设施，使俄罗斯能够对单粒子冷冻电镜进行全周期研究。2019 年，该团队推出了基于冷冻电子显微镜 FEI Polara G2 的研究平台，并进一步计划将其升级为最先进的显微镜。

“俄罗斯科学界对实验室的能力有很高的需求，不断扩大的国际学术网络使人们能够使用现代科学基础设施。这种基础设施为研究生物学的基本问题开辟了新的机会，例如生物学功能的机制离子通道和转运蛋白、蛋白质复合物内的相互作用等。它还帮助我们找到工业合作伙伴，将我们的研究结果应用于药物设计和医学其他领域，”古斯科夫教授评论道。

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