利用人工智能发现受自然启发的新药

正如苏黎世联邦理工学院的研究人员所证明的那样，人工智能 (AI) 能够有针对性地识别天然产物的生物活性。此外，人工智能有助于找到与天然物质具有相同效果但更易于制造的分子。这为药物发现开辟了巨大的可能性，也有可能改写药物研究的规则手册。

大自然拥有大量的药用物质。苏黎世联邦理工学院计算机辅助药物设计教授 Gisbert Schneider 说：“如今，超过 50% 的药物都受到大自然的启发。” 尽管如此，他坚信我们只挖掘了天然产品潜力的一小部分。他与他的团队一起成功地展示了如何有针对性地使用人工智能 (AI) 方法来寻找天然产物的新药物应用。此外，人工智能方法能够帮助找到具有相同效果但更容易且因此制造成本更低的这些化合物的替代品。

天然物质的目标分子

因此，ETH 研究人员正在为一项重要的医学进步铺平道路：我们目前总共只有大约 4,000 种基本不同的药物。相比之下，人类蛋白质的数量估计高达 400,000，每一种都可能是药物的目标。施耐德在寻找新药剂时专注于自然是有充分理由的。“根据定义，大多数天然产品都是通过进化机制选择的潜在活性成分，”他说。

科学家过去常常在搜索新药时收集天然产物，而施耐德和他的团队改变了剧本：首先，他们寻找天然产物的可能目标分子，通常是蛋白质，以识别药理学相关的化合物。“与传统筛选相比，使用这种方法找到具有医学意义的活性成分和目标蛋白对的机会要大得多，”施耐德说。

用细菌分子测试

ETH 化学家用 marinopyrrole A 测试了他们的概念，这是一种已知具有抗生素、抗炎和抗癌特性的细菌分子。然而，关于天然物质与人体中的哪些蛋白质相互作用以产生这些效果的研究很有限。

为了找到 marinopyrrole A 的可能目标蛋白，研究人员使用了他们自己开发的算法。该算法采用机器学习模型，将 marinopyrrole A 的药理学上有趣的部分与已知药物的相应模式进行比较，这些药物结合的目标蛋白是已知的。根据模式匹配，研究人员能够识别出细菌分子可以结合的八种人类受体和酶。这些受体和酶参与炎症和疼痛过程以及免疫系统等。

实验室实验证实，marinopyrrole A 实际上确实与大多数预测的蛋白质产生了可测量的相互作用。“我们的 AI 方法能够以通常超过 50% 的可靠性缩小天然产物的蛋白质目标，这简化了对新药物活性剂的搜索，”施耐德说。

创造一个廉价的替代品

但施耐德研究小组的工作并没有结束。如果关于marinopyrrole A的靶蛋白的发现在未来产生有用的治疗，则有必要找到一种易于制造的分子。毕竟，marinopyrrole A - 与许多其他天然物质一样 - 具有相对复杂的结构，这使得实验室合成既耗时又昂贵。

为了寻找具有相同效果的更简单的化合物，ETH 研究人员使用了他们自己设计的另一种算法。这个人工智能程序的任务是成为一名“虚拟化学家”，并寻找与自然模型具有相似化学功能的分子，尽管它们具有不同的结构。根据算法的限制，还必须能够在最多三个合成步骤中制造分子，以确保简单、低成本的生产。

具有相同效果的新化学结构

为了定义合成路径，该软件可以访问包含 200 多种起始材料、25,000 种可购买化学构件和 58 个既定反应方案的目录。在每个反应步骤之后，该程序选择在功能方面与 marinopyrrole A 最匹配的变体作为下一步的起始材料。

总的来说，该算法基于 334 个不同的支架找到了 802 个合适的分子。研究人员在实验室合成了最好的四个，并发现它们的行为实际上与自然模型非常相似。它们对算法确定的八种目标蛋白中的七种具有相当的影响。

随后，研究人员详细研究了最有前途的分子。X 射线结构分析表明，计算机生成的化合物与靶蛋白的活性中心结合的方式与该酶的已知抑制剂大致相同。尽管结构不同，但人工智能发现的分子使用相同的机制工作。

对药物研究的影响

“我们的工作证明，人工智能算法可以有针对性地设计活性成分，其效果与天然物质相同，但结构更简单，”施耐德说，并补充道：“这不仅有助于制造新药，还有助于放置我们正处于医学化学研究潜在的根本性变化的风口浪尖。” 也就是说，ETH 研究小组的方法使得找到与现有药物具有相同作用但基于不同结构的药物成为可能。这可以使将来设计新的非专利分子结构变得更容易。目前，关于人工智能可以在多大程度上系统地规避专利保护以及可能为“创造性”人工智能设计的分子申请专利，存在激烈的争论。在任何情况下，

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