大数据助力癌症智能细胞疗法的设计

2021年12月30日整理发布：将机器学习与细胞工程相结合，科学家们可以设计出精确靶向肿瘤的“活体药物”。寻找可以杀死癌细胞同时使正常组织毫发无损的药物是肿瘤学研究的圣杯。在两篇新论文中，加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的科学家们提出了用“智能”细胞疗法来解决这个问题的互补策略——活性药物保持惰性，除非被只在癌细胞中一起出现的蛋白质组合触发。

多年来，WendellLim博士及其同事在加州大学旧金山分校细胞设计计划和国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心对这种通用方法的生物学方面进行了探索。但这项新工作通过将尖端的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这项工作增添了一个强大的新维度。

在CellSystems上发表的一篇论文中，Lim的实验室成员与普林斯顿刘易斯-西格勒综合基因组学研究所和西蒙斯基金会Flatiron研究所的计算机科学家OlgaG.Troyanskaya博士的研究小组联手。使用机器学习方法，该团队分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白质的大量数据库。然后，他们梳理了数百万种可能的蛋白质组合，以组装出一个组合目录，这些组合可用于仅精确靶向癌细胞，同时不影响正常细胞。

在另一篇发表在ScienceLim及其同事上的论文中，他们展示了如何利用这种计算得出的蛋白质数据来推动有效且高度选择性的癌症细胞疗法的设计。

“目前，包括CART细胞在内的大多数癌症治疗方法都被告知‘阻止它’或‘杀死它’，”Lim说，他也是细胞和分子药理学教授兼主席，也是加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的成员.“我们希望增加治疗细胞做出的决定的细微差别和复杂性。”

方法在实体瘤中效果不佳

在过去十年中，嵌合抗原受体(CAR)T细胞作为治疗癌症的有效方法一直备受关注。在CART细胞疗法中，免疫系统细胞取自患者的血液，并在实验室中进行操作以表达特定受体，该受体将识别癌细胞上的特定标记或抗原。

虽然科学家们已经证明CART细胞在治疗白血病和淋巴瘤等血癌方面非常有效，有时甚至可以治愈，但到目前为止，该方法在实体瘤中效果不佳，例如乳腺癌、肺癌或肝癌.这些实体癌中的细胞通常与其他组织中的正常细胞共享抗原，这带来了CART细胞可能通过靶向健康器官而产生脱靶效应的风险。此外，实体瘤也经常产生抑制性微环境，从而限制了CART细胞的功效。

对Lim而言，细胞类似于分子计算机，可以感知环境，然后整合该信息以做出决策。他说，由于实体瘤比血癌更复杂，“你必须制造更复杂的产品”来对抗它们。

在由普林斯顿Troyanskaya团队的前研究生RuthDannenfelser博士和Lim实验室的临床研究员GregoryAllen博士领导的细胞系统研究中，研究人员探索了公共数据库以检查基因表达谱对正常细胞和肿瘤细胞中的2,300多个基因进行分析，以了解哪些抗原可以帮助区分一种与另一种。研究人员使用机器学习技术提出可能的命中，并查看哪些抗原聚集在一起。

基于这种基因表达分析，Lim、Troyanskaya及其同事将布尔逻辑应用于抗原组合，以确定它们是否可以显着改善T细胞识别肿瘤的方式，同时忽略正常组织。例如，使用布尔运算符AND、OR或NOT，可以使用标记“A”或“B”而非“C”将肿瘤细胞与正常组织区分开来，其中“C”是仅在正常组织中发现的抗原。

标签：